註：
　　（1）表中各數值均為平均值。
　　（2）單個沉降碟的暴露時間可以少於4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測並累積計數。
　　第十二條 應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說明結果超標時需採取的糾偏措施。
　　第十三條 無菌藥品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。 　　（1）此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒後方可密封等狀況；
　　（2）此處的高污染風險是指產品容易長菌、配製後需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統中配製等狀況。
　　藥品生產質量管理規範（新版GMP）附錄：無菌藥品
註：
　　（1）軋蓋前產品視為處於未完全密封狀態。
　　（2）根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。A級送風環境應當至少符合A級區的靜態要求。
　　第四章 隔離操作技術
　　第十四條 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環境的設計，應當能夠保證相應區域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌設備相連的全密封系統。
物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染。
　　隔離操作器所處環境取決於其設計及應用，無菌生產的隔離操作器所處的環境至少應為D級潔淨區。
　　第十五條 隔離操作器只有經過適當的確認後方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素，如隔離系統內部和外部所處環境的空氣質素、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統的完整性。
　　第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統應當進行常規監測，包括經常進行必要的檢漏試驗。
　　第五章 吹灌封技術
　　第十七條 用於生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員着裝應當符合A/B級潔淨區的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔淨區環境中。在靜態條件下，此環境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態條件下，此環境的微生物應當達到標準。
　　用於生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔淨區環境中。
　　第十八條 因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性、設備所處的潔淨區環境、操作人員的培訓和着裝，以及設備關鍵區域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。
　　第六章 人員
　　第十九條 潔淨區內的人數應當嚴加控制，檢查和監督應當儘可能在無菌生產的潔淨區外進行。
　　第二十條 凡在潔淨區工作的人員（包括清潔工和設備維修工）應當定期培訓，使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內容應當包括衛生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產期間需進入潔淨區時，應當對他們進行特別詳細的指導和監督。
　　第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產無關的微生物培養的工作人員通常不得進入無菌藥品生產區，不可避免時，應當嚴格執行相關的人員淨化操作規程。
　　第二十二條 從事無菌藥品生產的員工應當隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當員工由於健康狀況可能導致微生物污染風險增大時，應當由指定的人員採取適當的措施。
　　第二十三條 應當按照操作規程更衣和洗手，儘可能減少對潔淨區的污染或將污染物帶入潔淨區。
　　第二十四條 工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔淨度級別相適應，其式樣和穿着方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。各潔淨區的着裝要求規定如下：
　　D級潔淨區：應當將頭髮、鬍鬚等相關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當採取適當措施，以避免帶入潔淨區外的污染物。
　　C級潔淨區：應當將頭髮、鬍鬚等相關部位遮蓋，應當戴口罩。應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，並穿適當的鞋子或鞋套。工作服應當不脫落纖維或微粒。
　　A/B級潔淨區：應當用頭罩將所有頭髮以及鬍鬚等相關部位全部遮蓋，頭罩應當塞進衣領內，應當戴口罩以防散發飛沫，必要時戴防護目鏡。應當戴經滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發的橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內，袖口應當塞進手套內。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，並能滯留身體散發的微粒。
　　第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔淨區的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔淨區，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經常消毒手套，並在必要時更換口罩和手套。
　　第二十六條 潔淨區所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔淨區。應當按照相關操作規程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置。
　　第七章 廠房
　　第二十七條 潔淨廠房的設計，應當儘可能避免管理或監控人員不必要的進入。B級潔淨區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作。
　　第二十八條 為減少塵埃積聚並便於清潔，潔淨區內貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便於清潔。
　　第二十九條 無菌生產的A/B級潔淨區內禁止設置水池和地漏。在其它潔淨區內，水池或地漏應當有適當的設計、佈局和維護，並安裝易於清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。
　　第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，儘可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室後段的靜態級別應當與其相應潔淨區的級別相同。必要時，可將進入和離開潔淨區的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。
　　第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開。可採用連鎖系統或光學或（和）聲學的報警系統防止兩側的門同時打開。
　　第三十二條 在任何運行狀態下，潔淨區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的淨化能力。
　　應當特別保護已清潔的與產品直接接觸的包裝材料和器具及產品直接暴露的操作區域。
　　當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產品時，空氣淨化系統的送風和壓差應當適當調整，防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區域的排風應當作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。
　　第三十三條 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險並有記錄（如煙霧試驗的錄像）。
　　第三十四條 應設送風機組故障的報警系統。應當在壓差十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表。壓差數據應當定期記錄或者歸入有關文擋中。
　　第三十五條 軋蓋會產生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區域並設置適當的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區域的，應當能夠證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響。
　　第八章 設備
　　第三十六條 除傳送帶本身能連續滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔淨區與低級別潔淨區之間穿越。
　　第三十七條 生產設備及輔助裝置的設計和安裝，應當儘可能便於在潔淨區外進行操作、保養和維修。需滅菌的設備應當儘可能在完全裝配後進行滅菌。
　　第三十八條 無菌藥品生產的潔淨區空氣淨化系統應當保持連續運行，維持相應的潔淨度級別。因故停機再次開啟空氣淨化系統，應當進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔淨度級別要求。
　　第三十九條 在潔淨區內進行設備維修時，如潔淨度或無菌狀態遭到破壞，應當對該區域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監測合格方可重新開始生產操作。
　　第四十條 關鍵設備，如滅菌櫃、空氣淨化系統和工藝用水系統等，應當經過確認，並進行計劃性維護，經批准方可使用。
　　第四十一條 過濾器應當儘可能不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量造成不利影響。
　　第四十二條 進入無菌生產區的生產用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。
　　第九章 消毒
　　第四十三條 應當按照操作規程對潔淨區進行清潔和消毒。一般情況下，所採用消毒劑的種類應當多於一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。
　　第四十四條 應當監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配製後的消毒劑和清潔劑應當存放在清潔容器內，存放期不得超過規定時限。A/B級潔淨區應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。
　　第四十五條 必要時，可採用熏蒸的方法降低潔淨區內衛生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。
　　第十章 生產管理
　　第四十六條 生產的每個階段（包括滅菌前的各階段）應當採取措施降低污染。
　　第四十七條 無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。
　　應當根據產品的劑型、培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養基。應當儘可能模擬常規的無菌生產工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產中可能出現的各種干預和最差條件。
　　培養基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續進行3次合格試驗。空氣淨化系統、設備、生產工藝及人員重大變更後，應當重複進行培養基模擬灌裝試驗。培養基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。
　　培養基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品，培養基灌裝的數量應當至少等於產品的批量。培養基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：
　　（一）灌裝數量少於5000支時，不得檢出污染品。
　　（二）灌裝數量在5000至10000支時：
　　1.有1支污染，需調查，可考慮重複試驗；
　　2.有2支污染，需調查後，進行再驗證。
　　（三）灌裝數量超過10000支時：
　　1.有1支污染，需調查；
　　2.有2支污染，需調查後，進行再驗證。
　　（四）生任何微生物污染時，均應當進行調查。
　　第四十八條 應當採取措施保證驗證不能對生產造成不良影響。
　　第四十九條 無菌原料藥精製、無菌藥品配製、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔淨區內消毒劑和清潔劑配製的用水應當符合注射用水的質量標準。
　　第五十條 必要時，應當定期監測製藥用水的細菌內毒素，保存監測結果及所採取糾偏措施的相關記錄。
　　第五十一條 當無菌生產正在進行時，應當特別注意減少潔淨區內的各種活動。應當減少人員走動，避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物。由於所穿工作服的特性，環境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。
　　第五十二條 應當儘可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。
　　第五十三條 潔淨區內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產的過程中，不得使用此類容器和物料。
　　第五十四條 應當採取各種措施減少最終產品的微粒污染。
　　第五十五條 最終清洗後包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。 　
　　第五十六條 應當儘可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、乾燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規定貯存條件下的間隔時間控制標準。
　　第五十七條 應當儘可能縮短藥液從開始配製到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。
　　第五十八條 應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準，並定期監控。必要時，還應當監控熱原或細菌內毒素。
　　第五十九條 無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，並通過雙扉滅菌櫃進入無菌生產區，或以其它方式進入無菌生產區，但應當避免引入污染。
　　第六十條 除另有規定外，無菌藥品批次劃分的原則：
　　（一）大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配製的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯；
　　（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批；
　　（三）凍乾產品以同一批配製的藥液使用同一台凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批；
　　（四）眼用製劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配製罐最終一次配製所生產的均質產品為一批。
　　第十一章 滅菌工藝
　　第六十一條 無菌藥品應當儘可能採用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高於10-6。採用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大於8分鐘，流通蒸汽處理不屬於最終滅菌。
　　對熱不穩定的產品，可採用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。
　　第六十二條 可採用濕熱、乾熱、離子輻射、環氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用範圍，滅菌工藝必須與註冊批准的要求相一致，且應當經過驗證。
　　第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須採用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。
　　第六十四條 應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更後，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。
　　第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌要求。
　　第六十六條 應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。
　　第六十七條 應當按照供應商的要求保存和使用生物指示劑，並通過陽性對照試驗確認其質量。
　　使用生物指示劑時，應當採取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。
　　第六十八條 應當有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地註明品名、批號並標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區分。
　　第六十九條 每一次滅菌操作應當有滅菌記錄，並作為產品放行的依據之一。
　　第十二章 滅菌方法
　　第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和乾熱滅菌，應當符合以下要求：
　　（一）在驗證和生產過程中，用於監測或記錄的溫度探頭與用於控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。
　　採用自控和監測系統的，應當經過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障，並有操作人員監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。
　　（二）可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝，但不得替代物理測試。
　　（三）應當監測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度後開始計算滅菌時間。
　　（四）應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經過滅菌或除菌處理。
　　第七十一條 濕熱滅菌應當符合以下要求：
　　（一）濕熱滅菌工藝監測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。
　　腔室底部裝有排水口的滅菌櫃，必要時應當測定並記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。
　　（二）除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包紮，所用材料及包紮方式應當有利於空氣排放、蒸汽穿透並在滅菌後能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。
　　第七十二條 乾熱滅菌符合以下要求：
　　（一）乾熱滅菌時，滅菌櫃腔室內的空氣應當循環並保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經過完整性測試。
　　（二）乾熱滅菌用於去除熱原時，驗證應當包括細菌內毒素挑戰試驗。
　　（三）乾熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內、外壓差應當有記錄。
　　第七十三條 輻射滅菌應當符合以下要求：
　　（一）經證明對產品質量沒有不利影響的，方可採用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和註冊批准的相關要求。
　　（二）輻射滅菌工藝應當經過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式，並考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。
　　（三）輻射滅菌過程中，應當採用劑量指示劑測定輻射劑量。
　　（四）生物指示劑可作為一種附加的監控手段。
　　（五）應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射後能產生顏色變化的輻射指示片。
　　（六）應當在規定的時間內達到總輻射劑量標準。
　　（七）輻射滅菌應當有記錄。
　　第七十四條 環氧乙烷滅菌應當符合以下要求：
　　（一）環氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和註冊批准的相關要求。
　　（二）滅菌工藝驗證應當能夠證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響，且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。
　　（三）應當採取措施避免微生物被包藏在晶體或乾燥的蛋白質內，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。
　　（四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件後，應當儘快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。
　　（五）每次滅菌時，應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監測滅菌效果，監測結果應當納入相應的批記錄。
　　（六）每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。
　　（七）滅菌後的物品應當存放在受控的通風環境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。
　　第七十五條 非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求：
　　（一）可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由於除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可採用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。
　　（二）應當採取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二隻已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當儘可能接近灌裝點。
　　（三）除菌過濾器使用後，必須採用適當的方法立即對其完整性進行檢查並記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。
　　（四）過濾除菌工藝應當經過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄並進行調查，調查結果應當歸入批記錄。
　　（五）同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證，一般不得超過一個工作日。
　　第十三章 無菌藥品的最終處理
　　第七十六條 小瓶壓塞後應當儘快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區或房間的，應當採取適當措施防止產品受到污染。
　　第七十七條 無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證，避免產品遭受污染。
　　熔封的產品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。
　　第七十八條 在抽真空狀態下密封的產品包裝容器，應當在預先確定的適當時間後，檢查其真空度。
　　第七十九條 應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。如採用燈檢法，應當在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續燈檢時間不宜過長。應當定期檢查燈檢人員的視力。如果採用其它檢查方法，該方法應當經過驗證，定期檢查設備的性能並記錄。
　　第十四章 質量控制
　　第八十條 無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定，樣品應當包括微生物污染風險最大的產品。無菌檢查樣品的取樣至少應當符合以下要求：
　　（一）無菌灌裝產品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差後的產品；
　　（二）最終滅菌產品應當從可能的滅菌冷點處取樣；
　　（三）同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應當從各個/次滅菌設備中抽取。
　　第十五章 術語
　　第八十一條 下列術語含義是：
　　（一）吹灌封設備
　　指將熱塑性材料吹製成容器並完成灌裝和密封的全自動機器，可連續進行吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）操作。
　　（二）動態
　　指生產設備按預定的工藝模式運行並有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。
　　（三）單向流
　　指空氣朝着同一個方向，以穩定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續清除關鍵操作區域的顆粒。
　　（四）隔離操作器
　　指配備B級（ISO5級）或更高潔淨度級別的空氣淨化裝置，並能使其內部環境始終與外界環境（如其所在潔淨室和操作人員）完全隔離的裝置或系統。
　　（五）靜態
　　指所有生產設備均已安裝就緒，但沒有生產活動且無操作人員在場的狀態。
　　（六）密封
　　指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。